Lancet Infect Dis：人類最后一道細菌防線“粘菌素”耐藥菌在中國出現(xiàn)

時間：2016-01-25     點擊數(shù)：6782

       根據(jù)最近在《Lancet Infectious Diseases》發(fā)表的一項新研究表明，一個新的基因（MCR-1）——可使細菌對多粘菌素（polymyxins，我們剩下的最后一道抗菌防御）產(chǎn)生高度耐藥性，廣泛存在于取自中國南方的豬和患者的腸桿菌科細菌中，包括具有流行可能性的菌株。

      MCR-1被發(fā)現(xiàn)于質(zhì)粒上，質(zhì)粒是移動的DNA，可以很容易地復(fù)制，并在不同細菌之間傳播，從而表明，它們很可能會在不同的細菌種群之間傳播和多樣化。

      本文共同通訊作者、華南農(nóng)業(yè)大學的劉健華（Jian-Hua Liu）教授解釋說：“這些都是極其令人擔憂的結(jié)果。多粘菌素（粘菌素、多粘菌素B）是最后一種耐藥性不能在細胞之間傳播的抗生素。直到現(xiàn)在，念菌素抗性是由染色體突變造成的，從而使耐藥機制不穩(wěn)定，無法傳播給其他細菌?！?

      “我們的研究結(jié)果顯示，第一個抗病基因——容易在常見細菌（如大腸桿菌和肺炎桿菌）之間交換，表明從廣泛的耐藥性，到對流行性疾病的抗性，是不可避免的。”

      在對中國食用動物抗菌素耐藥性的常規(guī)測試過程中，劉教授和他的同事們，從上海的一家規(guī)?；i場的一頭豬中，分離出了一種大腸桿菌菌株（SHP45），表明粘菌素耐藥性，可以轉(zhuǎn)移到另一菌株。這促使研究人員在2011和2014年之間，從四個省的屠宰場的豬、廣州30個公開市場和27家超市銷售的豬肉和雞肉中，分離出了細菌樣本。他們還分析了廣東和浙江省兩家醫(yī)院感染患者的細菌樣本。對樣品進行了抗生素敏感性測試，采用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）和測序檢測了MCR-1基因。

      研究人員發(fā)現(xiàn)，從動物（804只當中的166只）和生肉樣品（523份當中的78份）中分離的大腸桿分離菌株中，MCR-1基因的出現(xiàn)率很高。令人擔憂的是，陽性標本的比例逐年增加。從1322名住院患者中分離的16個大腸桿菌和肺炎克雷伯氏桿菌分離株中，研究人員也發(fā)現(xiàn)了MCR-1基因。

      重要的是，大腸桿菌菌株之間的傳遞速率（MCR-1基因在不同細菌之間的復(fù)制和轉(zhuǎn)移）是非常高的。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，MCR-1基因有可能已蔓延到其他腸桿菌科細菌中，如肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，它們可引起多種疾病，從肺炎到嚴重血液感染，從而表明MCR-1有可能迅速蔓延到人類病原菌中。

      本文共同通訊作者、中國農(nóng)業(yè)大學的沈建忠（Jianzhong Shen）教授指出：“因為與動物相比，從人類中分離的陽性標本的比例相對較低，這是可能是，MCR-1介導的粘菌素抵抗起源于動物，隨后傳播給人類。中國農(nóng)業(yè)中越來越過多地使用粘菌素，帶來的選擇性壓力，已經(jīng)致使大腸桿菌獲得了MCR-1?！?

     中國是世界上最大的念菌素使用者和生產(chǎn)者，用于農(nóng)業(yè)及獸醫(yī)使用。在世界范圍內(nèi)，多粘菌素在農(nóng)業(yè)上的需求，預(yù)計在2015年底將達到約12000噸，到2021年將上升到每年16500噸。

     據(jù)劉教授介紹：“MCR-1的出現(xiàn)，預(yù)示著最后一組抗生素的攻破。雖然目前僅限于中國，但是MCR-1可能仿效其他耐藥基因（如NDM-1），并在世界范圍內(nèi)傳播。這迫切需要重新評估多粘菌素在動物中的使用，對人類醫(yī)學和獸醫(yī)學中的MCR-1，進行非常密切的國際監(jiān)測和監(jiān)督?！?

       研究人員發(fā)現(xiàn)全球的細菌都在共享一個基因——它能夠讓細菌對被稱作為“最后一道防線”（ last resort）的抗生素粘菌素（colistin）耐藥。中國的科學家們將這一研究發(fā)現(xiàn)報告在近期的《柳葉刀傳染病》（The Lancet Infectious Disease）雜志上。隨后包括丹麥、荷蘭、法國和泰國等國家也報告了相似的耐藥研究發(fā)現(xiàn)。

      12月21日，Nature網(wǎng)站在新聞報道中指出，雖然這些研究結(jié)果令人擔心，它們可能不像許多媒體報道說的那樣是場災(zāi)難，因為粘菌素只是幾個很少在人類中使用的抗生素之一。猶他大學傳染病醫(yī)生Makoto Jones說：“這一研究發(fā)現(xiàn)是令人不愉快，但并非大難臨頭?！?

      粘菌素是在上世紀50年被開發(fā)出來，是稱作為多粘菌素（polymyxins）的一類化合物其中之一。喬治華盛頓大學流行病學家Lance Price說，它被稱作為是最后一道防線藥物——如果可能的話醫(yī)生們會避免使用它——因為它往往會損傷患者的腎臟。

     因此，相比其他抗生素，細菌一直以緩慢的速度對粘菌素產(chǎn)生耐藥性。

      以往曾報道過一些賦予粘菌素耐藥性的突變。許多土壤細菌也已知對粘菌素耐藥，因為這一藥物被廣泛用于農(nóng)業(yè)中養(yǎng)肥豬及預(yù)防家畜疾病。尤其在中國，每年農(nóng)業(yè)中使用的粘菌素達到1.2萬噸。

      但新研究結(jié)果顯示，是在DNA質(zhì)粒上鑒別出了賦予粘菌素抗藥性的一些基因，細菌彼此之間很容易分享質(zhì)粒。中國的研究人員在從多個中國省份獲得的大腸桿菌樣本中發(fā)現(xiàn)了他們稱作為mcr-1的基因，表明它可以很容易地傳播；現(xiàn)在在整個亞洲和歐洲都發(fā)現(xiàn)了相同的基因。丹麥研究人員證實，大腸桿菌可以將它的耐藥性傳遞給無關(guān)的細菌。

并不完全是最后的防線

      粘菌素并非唯一被稱作為是“最后一道防線”抗生素的藥物。這一術(shù)語常被用來指碳青霉烯類抗生素（carbapanems）——其被留下僅用于治療多藥耐藥菌引起的感染。但近年來，碳青霉烯類抗生素耐藥質(zhì)粒一直以驚人的速度在細菌間傳播。

       Jones說，不過，仍然有其他的一些抗生素并未看到廣泛的耐藥。醫(yī)生可以用很少使用的抗生素種類如替加環(huán)素（tigecyclin）或藥物組合來治療患者（像粘菌素一樣，替加環(huán)素對患者具有毒性。

      此外，細菌對抗生素耐藥的能力也存在于一個范圍內(nèi)；加大藥物劑量或許可以戰(zhàn)勝一種明顯耐藥的細菌。即便是對粘菌素和其他藥物耐藥的細菌也不一定是無法治療的超級細菌；它們或許會被其他藥物所殺死。

      然而，出現(xiàn)某些類型的感染無法用我們當前任何的抗生素進行治療，發(fā)生這種狀況只是個時間問題。美國食品與藥品管理局在過去2年已批準了6個新抗生素，大約有30多個在準備中。但大多數(shù)的這些藥物都與現(xiàn)有藥物相似，或許并沒有更好地起作用。最近發(fā)現(xiàn)的一類抗生素脂肽（lipopeptides）是在上世紀80年代末被鑒別出來的。

      今年1月發(fā)現(xiàn)了一類新抗菌化合物teixobactin讓人們感到非常的興奮。它是由土壤細菌所生成，具有與其他抗生素不同的殺菌機制。但還要數(shù)年這一化合物才會被開發(fā)出藥物，并證實在人類中使用安全，并且它將不會用于對抗諸如大腸桿菌一類的腸道細菌，因為它可以殺死具有一種不同類型的細胞壁的細菌。

打擊過度使用

      為了鼓勵公司開發(fā)出新抗生素，一些政府建立了諸如減稅及監(jiān)管機構(gòu)快速審查等鼓勵措施。研究人員已開始探索這些藥物的替代品，例如利用病毒來攻擊細菌，利用鱷魚等強壯動物血液中的抗菌肽等。

      但細菌也不可避免地會對新類型的抗生素產(chǎn)生耐藥。明尼蘇達大學傳染病醫(yī)生James Johnson說：“生成新抗生素是非常令人興奮和吸引人的，但如果我們不能想出如何更好地利用現(xiàn)有的藥物它會是一個虧本生意?！?

      這就需要嚴厲打擊在家畜和醫(yī)院中過度使用抗生素。2013年的一項研究發(fā)現(xiàn)，在美國大約一半的抗生素處方是不必要的。

      一些政府正在采取措施：10年前歐盟就禁止使用抗生素幫助養(yǎng)肥牲畜，其他許多高收入國家包括美國都建立了有關(guān)抗生素使用的法規(guī)。但最終，mcr-1的傳播表明，將有必要通過國際合作建立全球監(jiān)測和管控來防止抗生素濫用。